Con l’acronimo PROS ci si riferisce a un gruppo di condizioni o malattie rare eterogeneo (sia per gravità e grado di compromissione funzionale sia per tipo e numero di tessuti e organi coinvolti), la cui caratteristica fondamentale è l’IPERACCRESCIMENTO (crescita sproporzionata). Nei casi più gravi, queste condizioni possono associarsi a ritardo mentale e a complicanze gravi.
Prima del 2012, l’inquadramento di questi pazienti avveniva esclusivamente sulla base del quadro clinico (segni e sintomi), attribuendo loro svariate diagnosi che si ritenevano non correlate tra loro, tra cui sindrome di Klippel-Trenaunay, sindrome CLOVES, M-CM, macrodattilia, ecc.
Nel 2012, grazie all’avvento di una nuova tecnica di sequenziamento genetico, l’NSG (Next Generation Sequencing), si è scoperto che queste condizioni caratterizzate da iperaccrescimento avevano un comun denominatore: mutazioni somatiche con guadagno di funzione (attivanti) nel gene PIK3CA.
Si tratta di uno spettro piuttosto variegato dal punto di vista delle manifestazioni cliniche. In particolare, le persone con queste condizioni si differenziano per:
- presenza di iperaccrescimento localizzato o a carico di più parti del corpo;
- collocazione dell’iperaccrescimento e/o delle anomalie (testa, arti, busto);
- organi e i tessuti coinvolti (adiposo, linfatico, muscolare, osseo, vascolare, ecc.);
- gravità delle limitazioni funzionali;
- presenza o meno di ritardo nello sviluppo e disabilità intellettive;
- presenza o meno di sintomi che complicano il quadro clinico (ad es. epilessia, ipotonia, anomalie della coagulazione, problemi endocrini).
Data la somiglianza di alcune caratteristiche cliniche, è possibile che alle persone con PROS venisse attribuita in alcuni casi una diagnosi errata di sindrome di Proteus o di altre sindromi, quali la Beckwith-Wiedemann.
Queste diagnosi sono diventate meno frequenti in quanto è ora noto che la sindrome di Proteus è causata da una mutazione somatica attivante in un altro gene della stessa via cellulare, e cioè AKT1. È quindi sufficiente un test genetico per discriminare tra le due.
Le PROS e la sindrome di Proteus hanno in comune anche il fatto che la primissima mutazione non avviene in sede germinale (nei gameti o cellule sessuali) ma in un momento successivo dell’embriogenesi, in una delle altre cellule dell’organismo (dette appunto cellule somatiche) a causa di un errore nel processo di mitosi (il processo attraverso il quale da una singola cellula si formano due cellule figlie).
La mutazione non è quindi presente in tutte le cellule dell’organismo ma solo nella progenie della cellula nella quale si è originata. Questo crea cioè un individuo mosaico, in quanto non in tutte le sue cellule è presente la mutazione e fa sì che queste condizioni non siano in genere ereditate.
Il momento e il punto esatto in cui si verifica la mutazione e il tipo di mutazione che insorge in questa prima cellula determinano la collocazione e la diffusione delle anomalie e contribuiscono a determinarne la gravità, il che spiega la notevole variabilità che si osserva.
Data la rarità di questo spettro, tuttavia, è finora stato impossibile stabilire un’esatta correlazione tra genotipo (e cioè la specifica mutazione presente) e fenotipo (e cioè come si manifesta la condizione nella persona che ha quel tipo di mutazione). Questo è uno dei motivi che ci hanno spinto a farci promotori di un registro di patologia.
Nel 2021, un gruppo di autori ha proposto un aggiornamento della classificazione delle condizioni dovute a mutazioni nel gene PIK3CA, per la necessità di tenere conto di alcuni quadri clinici esclusivamente vascolari e/o non associati a iperaccrescimento.
Da termine ombrello, le PROS sono quindi diventate una sottocategoria.
CLAPO = malformazione capillare del labbro inferiore, malformazione linfatica del viso e del collo, asimmetria e iperaccrescimento parziale/generalizzato; CLOVES = iperaccrescimento lipomatoso congenito-malformazioni vascolari-nevi epidermici-scoliosi; DCMO = malformazioni capillari diffuse con iperaccrescimento; DMEG = Iperaccrescimento cerebrale focale con displasia corticale; FAO = iperaccrescimento fibroadiposo; FAVA = anomalie vascolari fibroadipose;
FH = iperplasia fibroadiposa; FIL = lipomatosi infiltrante del volto; HHML = emiiperplasia – lipomatosi multipla;
HMEG = emimegalencefalia; LON = lipomatosi dei nervi; AP = megalencefalia-malformazioni capillari; M-CM = macrocefalia-malformazioni capillari;
Scarica le Indicazioni per la gestione delle persone con condizioni PIK3CA correlate del nostro Comitato Scientifico:
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